Morbus Fabry

 

Patienten mit Morbus Fabry leiden oft schon als Kinder oder Jugendliche unter Schmerzen an Händen und Füßen, haben unerklärliche Fieberschübe und vertragen Hitze schlecht, weil sie nicht richtig schwitzen können. In den meisten Fällen vermuten weder die Betroffenen selbst, noch die Eltern oder selbst der Hausarzt ernste Ursachen hinter diesen Beschwerden. Die Diagnose „Morbus Fabry“ wird oft erst gestellt, wenn im Erwachsenenalter zusätzlich schwere Nieren- oder Herzprobleme auftreten.

Was ist Morbus Fabry?

Morbus Fabry ist eine sehr seltene, erbliche Stoffwechselkrankheit, bei der der Körper aufgrund eines genetischen Defektes das Enzym alpha-Galaktosidase nicht in ausreichendem Maße herstellen kann. Bis vor einigen Jahren konnten nur die Symptome der Krankheit behandelt werden. Seit Sommer 2001 steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung, mit der die Ursache der Krankheitserscheinungen bekämpft werden kann.

Welche Funktion hat alpha-Galaktosidase im Stoffwechsel?

Das Enzym alpha-Galaktosidase hat die Aufgabe, in den Zellen bestimmte fettähnliche Substanzen, die Glykosphingolipide, (hauptsächlich Globotriaosylceramid (GL3)), in kleinere Bestandteile zu zerlegen. Diese Abbauprodukte werden normalerweise aus der Zelle in die Blutbahn abgegeben und von dort entweder ausgeschieden oder zur Synthese anderer Stoffe zu entsprechenden Organen im Körper transportiert.

Wie wirkt sich der Mangel an alpha-Galaktosidase aus?

Fehlt alpha-Galaktosidase, können Glykosphingolipide nicht abgebaut und aus der Zelle entfernt werden. Sie verbleiben in den Zellen und reichern sich dort an. Die Anreicherung von GL3 führt dazu, dass die Zelle zunehmend in ihrer Funktionsfähigkeit eingeschränkt wird, bis sie zerstört ist. Durch die kontinuierliche Zunahme der Ablagerungen im gesamten Organismus treten immer mehr Zellschäden auf. Besonders starke Ablagerungen findet man vor allem auf der Innenauskleidung aller Blutgefäße sowie in unterschiedlichen Geweben der inneren Organe. Meist werden Haut, Herz, Nieren, Augen, Gehirn, Verdauungstrakt und Nervensystem im Verlauf der Krankheit durch die fortschreitende Zunahme der Ablagerungen in Blutgefäßen und Gewebezellen geschädigt.

Welche Symptome treten bei Morbus Fabry auf?

Bei den meisten Patienten treten in unterschiedlichen Lebensphasen hauptsächlich folgende Symptome auf:

In Kindheit und Jugend:

  • Schmerzen und Kribbeln in Händen und Füßen
  • Unerklärbare Fieberschübe
  • Hornhaut- und Linsentrübungen, die jedoch die Sehkraft nicht beeinträchtigen
  • Verminderte Fähigkeit zu Schwitzen (Hypohidrose)
  • rötlich-bläuliche punktförmige Hautververfärbungen (Angiokeratome) in der „Badehosenregion“

Im Erwachsenenalter zusätzlich:

  • unklare Vergößerung der linken Herzkammer (linksventrikuläre Hypertrophie)
  • allmählicher Verlust der Funktionsfähigkeit der Nieren, bis zum Nierenversagen (progredient verlaufende Niereninsuffizienz)

Krankheitsverlauf

Morbus Fabry ist eine „systemische“ Erkrankung, d.h. sie betrifft den ganzen Organismus. Die Ablagerungen und die daraus resultierenden Symptome nehmen im gesamten Körper kontinuierlich zu. Unbehandelt verläuft Morbus Fabry „progressiv“, die Symptome verschlimmern sich nach und nach. Letztendlich führen irreversible Organschäden zum Tod. Ohne Behandlung sterben Fabry-Patienten durchschnittlich im vierten oder fünften Lebensjahrzehnt.

Häufigkeit und Verteilung

Die Häufigkeit von Morbus Fabry wird bei Männern mit 1:40.000 angenommen. Die Ermittlung der genauen Anzahl ist derzeit nicht möglich, da die Krankheit aufgrund der vielfältigen und wenig charakteristischen Symptome häufig fehldiagnostiziert wird. Dazu Dr. Breuning von der Fabry-Ambulanz der Universitätsklinik Würzburg: „Morbus Fabry zählt zwar zu den seltenen genetischen Erkrankungen, doch gibt es sicherlich weitaus mehr Patienten, die daran leiden als bisher bekannt ist.“ Man nimmt an, dass nur bei einem Fünftel aller Betroffenen die richtige Diagnose gestellt wird. Bei Frauen ist eine Zahlenangabe noch problematischer, weil die Symptome noch weniger charakteristisch als bei Männern auftreten und die exakte Diagnosestellung schwieriger ist. Wissenschaftler vermuten, dass Morbus Fabry bei Frauen etwa genauso häufig vorkommt wie bei Männern.

Wie wird Morbus Fabry vererbt?

Morbus Fabry wird von den Eltern an die Kinder vererbt. Ein oder beide Elternteile sind Träger des defekten Genes. Das Gen, das Morbus Fabry verursacht, ist auf dem X-Chromosom lokalisiert. Jedes Kind erhält ein X-Chromosom von der Mutter und ein X oder ein Y-Chromosom vom Vater. Vererbt der Vater ein Y-Chromosom, entsteht ein Junge (XY). Verebt er ein X-Chromosom, entsteht ein Mädchen (XX). Daher vererben Männer mit Morbus Fabry das defekte Gen über das X-Chromosom an alle Töchter, aber an keinen der Söhne. Da Frauen zwei X-Chromosomen haben, geben betroffene Frauen das defekte Gen jeweils mit 50prozentiger Wahrscheinlichkeit an Söhne und Töchter weiter. Ist bei einem Patienten Morbus Fabry gesichert diagnostiziert, sollte die ganze Familie auf die Krankheit hin untersucht werden, da fast immer auch weitere Familienmitglieder betroffen sind.

Erscheinungsformen von Morbus Fabry

Bisher sind etwa 160 Genmutationen auf dem X-Chromosom bekannt, die Morbus Fabry verursachen. Jede Mutation hat eine mehr oder weniger ausgeprägte Restaktivität des Enzyms zur Folge. Je weniger Enzym gebildet werden kann, desto schneller reichern sich Ablagerungen an und desto schwerer verläuft die Krankheit. Die individuelle Ausprägung des genetischen Defektes erklärt, dass nicht bei allen Patienten alle Symptome auftreten und auch die Reihenfolge des Auftretens der Symptome unterschiedlich sein kann. Die Krankheit verläuft bei jedem Patienten anders; jedes Individuum hat seinen „eigenen Fabry“. Grob unterscheidet man folgende Erscheinungsformen:

Männer
Morbus Fabry wird über das X-Chromosom vererbt. Da Männer nur über ein X-Chromosom verfügen, leiden die meisten betroffenen Männer an der vollen Ausprägung der Krankheit, der klassischen Variante. Bei ihnen produziert der Körper überhaupt keine alpha-Galaktosidase. (Enzymaktivität unter 1 Prozent)

Frauen
Da Frauen zwei X-Chromosomen haben, ist bei weiblichen Betroffenen das Spektrum der Erkrankung wesentlich vielfältiger:

  • Die meisten Patientinnen haben neben dem fehlerhaften X-Chromosom ein gesundes X-Chromosom und sind symptomlose Überträgerinnen.
  • Es gibt aber auch Betroffene mit verminderter Enzymaktivität, die erst im späteren Lebensalter weniger ausgeprägte Symptome entwickeln und schließlich
  • ganz selten auch Frauen, bei denen der Gendefekt auf beiden X-Chromosomen vorhanden ist. Diese Frauen leiden an der klassischen Variante.

Kardiale / renale Variante
Eine leichtere Erscheinungsform, bei der erst im Durchschnittsalter zwischen 60 bis 65 Jahren Symptome auftreten, findet man bei Patienten beiderlei Geschlechts. Bei diesen Patienten ist die Enzymaktivität zwar vermindert, die Werte liegen aber deutlich über denen derer, die unter der klassischen Variante leiden. (Enzymaktivität zwischen 1 und 10 Prozent) Bei diesen Patienten ist entweder vorwiegend das Herz (kardiale Variante) oder die Niere (renale Variante) betroffen.

Wie wird Morbus Fabry diagnostiziert?

Zunächst ergibt sich aufgrund der Kombination der Symptome und Laborbefunde aus Blut- und Urinuntersuchung lediglich der Verdacht, dass es sich um Morbus Fabry handeln könnte. Zusätzliche Hinweise kann eine Familienanamnese liefern. Treten ähnliche Symptome bei Familienmitgliedern auf oder leiden Verwandte an Nierenerkrankungen, Schlaganfällen oder Herzproblemen mit diffuser Ursache, wird der Verdacht auf Morbus Fabry konkreter. Zur Absicherung der Diagnose kann bei betroffenen Männern ein Labortest zum Nachweis einer erniedrigten oder fehlenden Enzymaktivität durchgeführt werden. Bei potentiell betroffenen Frauen reicht die Messung der Enzymaktivität zum Nachweis des genetischen Defektes nicht aus, da bei den meisten ein gesundes X-Chromosom vorhanden ist, das eine ausreichende Enzymaktivität gewährleistet. Bei Frauen ist daher zur Absicherung der Diagnose zusätzlich noch eine Genanalyse erforderlich.

Die Enzymersatztherapie

Seit Mitte 2001 steht eine Enzymersatz-Therapie zur Verfügung. Die fehlende alpha-Galaktosidase wird dem Körper über Infusionen zugeführt. Studien haben gezeigt, dass das gentechnisch hergestellte Enzym in der Lage ist, bei den meisten Patienten die über Jahre entstandenen Ablagerungen wieder vollständig zu entfernen. Sind zu Beginn der Enzymersatztherapie noch keine irreversiblen Organschäden aufgetreten, kann bei vielen Patienten die volle Funktionsfähigkeit der Zellen und Organe wiederhergestellt und erhalten werden. Wird der Patient kontinuierlich behandelt, kann er ein nahezu normales Leben führen. Bei Patienten, bei denen die Krankheit vor Therapiebeginn schon weiter fortgeschritten sind, lassen sich zwar Organschäden nicht immer rückgängig machen, in vielen Fällen verringern sich jedoch die Symptome erheblich.

Geschichte

Morbus (= lateinisch für Krankheit) Fabry wurde nach dem deutschen Dermatologen Johannes Fabry benannt. 1898 veröffentlichten

  • der deutsche Arzt Johannes Fabry
  • und der englische Arzt William Anderson,

ohne voneinander zu wissen, Berichte über Patienten mit den klassischen Symptomen in dermatologischen Fachzeitschriften. Statt Morbus Fabry findet man in der Fachliteratur auch die Bezeichnungen „Anderson-Fabry-Syndrom“ und „angiokeratoma corporis diffusum universale“.