NSCLC – Platinkombinationen bei Senioren wirksamer als Standard-Monotherapien

In einer Phase-2-Studie war die Chemotherapie mit Carboplatin/Vinorelbin einer Monotherapie mit Erlotinib bei älteren Patienten in guter körperlicher Verfassung überlegen [1]. Diese Ergebnisse wurden durch eine große französischen Phase-3-Studie bestätigt, in der sich die Doublette Carboplatin/Paclitaxel als wirksamer im Vergleich zur Standard-Monotherapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin in der Behandlung von NSCLC-Patienten im Alter über 70 Jahren erwies [2].

Bei älteren Menschen steigt die Inzidenz des fortgeschrittenen NSCLC. Zugleich ist die Behandlung dieser Patienten immer noch eine Herausforderung. Spezielle Studien für ältere Menschen sind selten und Senioren werden oft nicht optimal behandelt. Derzeit werden Monotherapien mit Gemcitabin oder Vinorelbin für diese Patientengruppe empfohlen [2]. Dr. Martin Reck und sein Team (Großhansdorf) verglichen in einer Phase-2-Studie den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinasehemmer Erlotinib, der bei älteren Personen vielversprechende Ergebnisse erzielt hat, mit einem platinbasierten Regime [1].

Im Rahmen der Studie erhielten Patienten ab 70 Jahren in guter körperlicher Verfassung (PS 0/1) mit fortgeschrittenem NSCLC im Stadium IIIb/IV randomisiert

  • im Behandlungsarm E: Erlotinib (150 mg/Tag)
  • im Behandlungsarm CV: Carboplatin AUC 5 am Tag 1 und Vinorelbin (25 mg/m²) an den Tagen 1 und 8, alle 21 Tage über bis zu 6 Zyklen.

Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) definiert. Sekundäre Endpunkte waren Ansprechrate (RR), Gesamtüberleben (OS), Verträglichkeit und Lebensqualität sowie die Korrelation mit dem EGFR-Marker. Die Tumorkontrolle erfolgte alle 42 Tage. Im Zeitraum zwischen 06/06 und 08/08 wurden 284 Patienten randomisiert entweder der Monotherapie mit Erlotinib (144) oder der Kombination Carboplatin/Vinorelbin (140) zugeführt. Die Patientencharakteristika beider Untersuchungsarme verteilten sich wie folgt:

Tabelle 1: Patientencharakteristika nach Reck, ASCO 2010

  Erlotinib (E) Carboplatin/Vinorelbin (CV)
Durchschnittsalter 76 Jahre 76 Jahre
männliche Patienten 64,6% 70,7%
Stadium IV 86,1% 86,4%
squamöse Zellhistologie 25% 33,6%
Nie-Raucher 18% 15%

 

Längeres progressionsfreies Überleben und höhere Ansprechrate mit Platin

Im Durchschnitt überlebten die Patienten bei der Behandlung mit Erlotinib 2,4 Monate progressionsfrei, unter der platinhaltigen Kombinationstherapie wurde ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben von 4,6 Monaten beobachtet (p = 0,0005).  Die Ansprechrate betrug unter der Monotherapie lediglich 7,8%. Bei der Behandlung mit Carboplatin/Vinorelbin war die Ansprechrate mit 28,3% signifikant höher (p = 0,0001). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Im Behandlungsarm E überlebten die Patienten 7,3 Monate, im Behandlungsarm CV 8,4 Monate.

Vergleichbare Ergebnisse bei Nichtrauchern

Bei den Nichtrauchern betrug das progressionsfreie Überleben (PFS) durchschnittlich 3,7 im Arm Erlotinib sowie 4,3 Monate im Arm Carboplatin/Vinorelbin und war somit vergleichbar. Auch das Gesamtüberleben der Nichtraucher beider Untersuchungsarme unterschied sich mit 16,5 Monaten unter Erlotinib und 17 Monaten unter Carboplatin/Vinorelbin nicht. Unter Erlotinib wurden mehr Hauttoxizitäten und Durchfall beobachtet, bei der Behandlung mit Carboplatin/Vinorelbin kam es häufiger zu Myelotoxizität, Neurotoxizität und Obstipation. Schwere unerwünschte Nebenwirkungen traten unter Erlotinib seltener auf als unter Carboplatin/Vinorelbin (81 versus 102).

Französische Phase-3-Studie bestätigt Überlegenheit von Platinkombinationen

In einer multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie verglichen französische Wissenschaftler bei Patienten im Alter von 70 bis 89 Jahren mit einem PS von 0-2 mit fortgeschrittenem, nicht bestrahlbaren NSCLC

  • eine dreiwöchige Monotherapie mit Gemcitabin (1,150 mg/m²) oder Vinorelbin 30 mg/m² an den Tagen 1 und 8 (Arm A)
  • mit einer Gabe von Carboplatin AUC 6 alle 4 Wochen + Paclitaxel 90 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 als Doublette (Arm B)

Die Behandlung umfasste 5 Zyklen der Monotherapie oder 4 Zyklen der Doubletten-Therapie. Durch die gesplittete Gabe von Paclitaxel innerhalb jedes Zyklus wurde die Verträglichkeit der Substanz verbessert. Als Second-Line-Therapie bei Toxizität oder Progression wurde eine Behandlung mit Erlotinib (150 mg/Tag) festgelegt. Hauptendpunkt der Studie war das Gesamtüberleben [2].

Im Zeitraum von 04/2005 bis 12/2009 wurden 451 Patienten aus 60 Zentren in die Studie eingeschlossen. Mehr als zwei Drittel von ihnen (73,8%) waren Männer. Das durchschnittliche Alter betrug 77,2 Jahre (70 bis 89). Beim überwiegenden Anteil der Patienten (73,6%) lag eine gute körperliche Verfassung vor (PS 0-1) [2].

Besseres Gesamtüberleben, längeres progressionsfreies Überleben unter Platin

Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung konnten die Daten von 313 Teilnehmern analysiert werden. Das Gesamtüberleben dieser Patienten war signifikant besser im Arm B (median 10,4 Monate versus 6,2 Monate im Arm A. (p = 0,0001). Der Zeitraum des medianen progressionsfreien Überlebens war im Arm B (6,3 Monate) fast doppelt so lang wie  im Arm A (3,2 Monate) (p = 0,0001).

Hämatologische Toxizitäten Grad 3-4 traten im Arm B (54,1%) signifikant häufiger auf als im Arm A (17,9%). Bezüglich vorzeitiger Todesfälle wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet (Arm A: 23,7%, Arm B: 16,6%) [2].

Fazit

Die Kombinationstherapie mit Carboplatin und Vinorelbin zeigte in der Phase-2-Studie in der undifferenzierten Patientenpopulation eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zur Monotherapie mit Erlotinib, während in Untergruppen (Nichtraucher) vergleichbare Resultate beobachtet wurden [1]. In der französischen Phase-3-Studie erzielte die Paclitaxel/Carboplatin-Doublette bei älteren Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ein signifikant längeres Überleben im Vergleich zur aktuellen Standard-Monotherapie bei akzeptabler Toxizität. Dies macht die Doublette nach Ansicht der Autoren zu einem neuen Behandlungsparadigma für Patienten ab 70 Jahren in guter körperlicher Verfassung (PS von 0-2) [2].

 

  1. Quellen

[1] Reck M et al. Erlotinib versus carboplatin/vinorelbine in elderly patients (age 70 or older) with advanced non-small cell lung carcinoma (NSCLC): A randomized phase II study of the German Thoracic Oncology Working Group. ASCO 2010, Abstract #7565.

[2] Quoix E A et al. Weekly paclitaxel combined with monthly carboplatin versus single-agent therapy in patients age 70 to 89: IFCT-0501 randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2010, Abstract #2.

(stoe)

In Zusammenarbeit mit Dr. Martin Reck, Großhansdorf